edição n° 38
jul/ago/set 2012 - ano IX
Um ‘norte’ para o diagnóstico
Praticamente todo paciente sabe o que fazer com o laudo de um laboratório clínico nas mãos: procurar o valor de referência para descobrir se o seu resultado está dentro do que pode ser considerado uma “taxa de normalidade”. O que quase ninguém sabe é o quanto é desafiador para um laboratório clínico chegar a esse intervalo numérico, que, grosso modo, pode ser o limite entre o que é normal e o que é patológico. Norteadores em grande parte da decisão médica, os testes devem ter sido amplamente avaliados em diferentes populações para que esses valores de referência pudessem ter sido estabelecidos com a maior segurança possível. Porque só assim podem realmente ser úteis aos médicos e a seus pacientes. Como isso acontece é o que você vai ver nesta edição do “Qualifique” que chega agora às suas mãos.
 
O caminho para dar mais qualidade e segurança aos laudos
Antes de estabelecer os intervalos de referência, o laboratório precisa decidir como vai chegar até eles – se criando seus próprios valores, validando as informações que chegam nas bulas reagentes ou recorrendo a estudos clínicos e à literatura. Ou se usando os três. Do método mais trabalhoso e oneroso ao menos custoso, não há regra fixa para fazer essa escolha, que depende do ensaio, da população, e de muitas variáveis, ensina Carlos Eduardo dos Santos Ferreira, médico patologista clínico, mestre pela Escola Paulista de Medicina/Universidade Federal de São Paulo (Uniesp).
Nesta entrevista ao “Qualifique”, Ferreira, que também é o assessor médico do laboratório clínico do Hospital Israelita Albert Einstein (SP), discorre sobre essas opções e suas dificuldades, mostra o que a legislação diz sobre o assunto e nos adianta que será cada vez mais comum a individualização desses valores. Porque a alteração dentro de um intervalo pode ter um significado para um indivíduo que não é o mesmo quando comparado com os demais, sendo importante conhecer seu próprio referencial.
O que são valores de referência e qual a sua importância?
O Instituto de Padronização Clínica e Laboratorial (CLSI, na sigla em inglês) define valor de referência como um valor, ou um resultado, obtido pela observação ou pela mensuração quantitativa de um analito. Isso é feito numa população selecionada, com base em critérios bem definidos. Popularmente, são os valores que o paciente busca nos exames para saber se o seu próprio resultado está dentro da normalidade ou fora do padrão. E para os médicos é um norte, um guia.
Como se chega a esses valores?
O laboratório pode definir os próprios valores de referência, pode validar os dados que vêm nas bulas reagentes e pode recorrer à literatura. É importante saber que cada ensaio deve ser analisado separadamente e que um mesmo laboratório pode dispor desses três tipos de ferramentas ao mesmo tempo.
Entre os três, a determinação de valores próprios é a escolha mais desejável para a grande maioria dos testes, porque reflete a condição da população na qual serão aplicados no dia-a-dia, contudo é a mais trabalhosa e onerosa.
Para melhor entendimento de como definir seus valores de referência, recomendo a leitura do documento do CLSI : C28-A3c. Defining, Establishing, and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory; Approved Guideline - Third Edition
O que é mais difícil nisso tudo?
A principal dificuldade é definir os critérios e selecionar população. Dependendo do exame, pode haver uma grande variação para cada uma das faixas etárias (pediátrica, adolescente, adulta e melhor idade). Imagine criar valores de referência para cada uma dessas faixas etárias. Isso acaba por pormenorizando muito sua amostra e dificultado a criação da mesma.
De onde vêm os valores de referência usados hoje pelos laboratórios brasileiros? Eles são apropriados?
Desconheço a existência de algum estudo científico, pesquisa ou qualquer registro em mídia aberta sobre isso. Mas acredito, por suposição, que a maioria use bulas do kit de diagnóstico, recorra à literatura ou a um grande estudo clínico. São aproximadamente 12 mil laboratórios em todo o país, de grande, médio e pequeno porte. O ideal seria termos esse registro que mostrasse como estamos, mas se ele existe, eu o desconheço. Tendo essa informação poderíamos saber se os valores são apropriados ou não.
Acredito até que muitos laboratórios não saibam de onde vêm os valores, se saiu de bula, se foi criado internamente. Estão lá há muito tempo. Seria muito importante isso estar documentado, até para que possa ser revisado periodicamente ou quando sair algo de novo na literatura.
Como é feita a validação de bula?
O CLSI recomenda testar 20 indivíduos considerados saudáveis; normalmente essa população é selecionada entre doadores de bancos de sangue e pacientes de check-up. Das amostras, apenas duas (ou 10%) podem fornecer resultados fora do intervalo referido pela bula reagente. Caso contrário, as dosagens devem ser repetidas e, se o erro continuar aparecendo, os valores de bula não poderão ser utilizados.
Diante da dificuldade de serem determinados e validados intervalos significativos para populações específicas, como a pediátrica e a geriátrica, podem ser utilizados dados fornecidos pela literatura, com base em estudos que definam valores referenciais para essas populações específicas. No entanto, para a validação é importante que as características da população e a metodologia utilizada pelo estudo sejam compatíveis.
O senhor poderia dar exemplos de estudos clínicos que tenham originado valores de referência?
Alguns valores usados são consagrados no mundo todo, como de glicose e de colesterol, que vieram de grandes estudos clínicos nos Estados Unidos. São estudos com grandes amostragens, e que acompanharam populações por um determinado período de tempo. Chegaram à conclusão, por exemplo, que não é bom ter taxa de glicose superior a 99, porque o indivíduo pode vir a colher frutos indesejáveis no futuro. Ou alguém com colesterol total de 300 mg/dl teria, potencialmente, maior risco de desenvolver doença aterosclerótica em relação a outro indivíduo que apresentasse todas as demais condições iguais, mas com colesterol total de 240 mg/dl, por exemplo. Estudos assim seriam importantes para outros analitos também, mas isso é muito difícil, depende do analito e das determinadas patologias.
O senhor poderia dar exemplos de quando se deve usar cada ferramenta?
Não há regras muito fixas. Mesmo para valores já estabelecidos, como glicose e colesterol, nada impede que o laboratório crie seu próprio valor, embora ele saiba que vai estar “nadando contra a maré”. Um médico vai perguntar por que o valor dele está diferente e o laboratório vai ter que argumentar. O mais recomendado é fazer a revisão ampla da literatura para ver o que é mais aplicável e estar certo de que suas opções, e seus valores referenciais, são os apropriados. E para saber argumentar frente ao cliente.
O senhor acredita que existe uma consciência grande da importância de tudo isso no mercado laboratorial?
Espero que exista, sim, essa consciência, porque são os valores de referência que vão ajudar a definir o que é normal e o que é patológico. Agora, no laboratório clínico, o primeiro passo para a determinação dos intervalos de referência é definir de quem é a responsabilidade dessa definição.
No Brasil, a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 302/2005, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), define apenas que o laboratório deve possuir esses valores e fornecê-los no laudo dos exames. Não é exigido que se diga como se faz nem é exigido que se documente, embora alguns programas de acreditação já comecem a pedir isso. O texto diz que o laudo deve trazer o valor de referência, mas não como deve ser feito. Se os valores devem ser criados, se aplicado valor de bula ou se usado ensaio clínico.
Laboratórios pequenos têm capacidade e volume de exames que suporte este tipo de estudo? Será que laboratórios menores não poderiam usar valores obtidos por grandes redes, como laboratórios de apoio?
Isso tudo vai depender da população e do método de cada laboratório. Isso precisa ser avaliado e validado pelo laboratório de pequeno porte. A orientação que se dá inicialmente é sempre validar os valores de bula, como já dito, e ficar atento à literatura. São as alternativas menos custosas.
Como o senhor vê essa questão no futuro?
A medicina caminha neste século para o que já se chama de medicina dos 4 Ps (Personalização, Participação, Prevenção, Previsão). Acredito que para valores de referência devamos caminhar cada vez mais para a individualização. Cada um vai conhecer sua própria referência. “Minha creatinina, meu PSA...” Isso porque você pode estar dentro da faixa aceitável, mas se saiu de 0,5 para 1,0, isso pode não ser uma evolução normal para você. Um dado muito importante nesta individualização é a avaliação evolutiva dos exames. Por isso é recomendável que os laboratórios não realizem mudanças constantes nas suas metodologias para que os médicos que avaliem os resultados não tirem conclusões inadequadas. O laboratório e o médico solicitante devem estar atentos para estas variáveis discutidas e é importante que o médico interprete um resultado, não tenha aquele intervalo de referência como verdade absoluta. Não basta verificar se o resultado do paciente está dentro ou fora da faixa de normalidade, sem verdadeiramente interpretar o resultado do exame.
carlos.ferreira@einstein.br